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Perguntas e respostas. 

•  Qual o significado da abordagem focada na qualidade de vida do paciente com Doença de Parkinson?

Uma nova visão acerca da doença de Parkinson (DP) se consolidou na última década (1). A síndrome motora – caracterizada pela presença da bradicinesia (critério obrigatório) e pelo menos um dos seguintes achados: tremor de repouso; rigidez muscular e instabilidade postural (manifestação tardia) continuam sendo a base do diagnóstico clínico (2,3). Por outro lado, os sintomas não motores (SNM), como os distúrbios psiquiátricos, a disautonomia e os distúrbios do sono formariam o chamado “Complexo Parkinson” (Quadro 1). Esta miríade de sintomas insere a DP no espectro das doenças com manifestações sistêmicas (4).

A depressão, a psicose, a demência, os distúrbios do sono e a apatia geram grande impacto negativo na qualidade de vida de pacientes com DP. Esta sintomatologia está associada a maiores taxas de institucionalização e aumento dos custos médicos. Cada um desses sintomas contribui de forma diferente. O conceito atual é a abordagem personalizada desses pacientes – um olhar clínico sob diferentes ângulos – com foco na melhora da qualidade de vida (5,6).

Quadro 1. Complexo de sintomas não motores na DP. Adaptado de Garcia-Ruiz PJ, 2014.

•  Como deveria ser feito o diagnóstico da doença de Parkinson, considerando o foco na qualidade de vida dos pacientes?

O diagnóstico da DP exige a avaliação dos sintomas motores (SM) e dos sintomas não motores (SNM), de forma personalizada, com foco na da qualidade de vida. Modernamente a doença é dividida em duas fases: prodrômica e clínica.  A fase prodrômica se subdivide em: 1) Pré-sintomática, quando existem apenas fatores de risco, como por exemplo, marcadores genéticos. 2) Fase pré-motora, quando existem SNM típicos: hiposmia, constipação intestinal, distúrbio comportamental do sono REM, distúrbios autonômicos e depressão. A fase clínica se subdivide em fase inicial, intermediária e tardia. O marco da fase clínica é o surgimento dos SM (7).

Os SNM são comuns da DP. A maioria é tratável, portanto devem ser ativamente identificados em cada paciente.  Um estudo realizado na Universidade Federal dos Rio de Janeiro (HUCFF/UFRJ) evidenciou que a prevalência de depressão nos pacientes com DP foi de 44,6%, sem diferença significativa entre os sexos.  Observou-se percentual de queixas de sialorréia em 49,6%, constipação em 64,1%, insônia em 68%, incontinência urinária em 25,4%, alucinações em 13,7%, hiposmia em 40,3% e câimbras em 32% (Tabela 1 ) (8). Os dados são comparáveis ao estudo multicêntrico PRIAMO, que avaliou 1072 pacientes na Itália. Os autores demonstraram que no momento do diagnóstico, os pacientes com DP apresentavam em média oito SNM (9). É importante salientar que muitos SNM podem responder à terapia de reposição dopaminérgica (TRD). Por outro lado, a TRD pode induzir efeitos adversos indesejáveis ou simplesmente não atuar em determinados sintomas (tabela 2) (10).

Tabela 1. Prevalência dos principais sintomas não motores (SNM). N= 153. Adaptado de Costa FHR, 2011. ⁹

Sintomas	Percentual
Depressão	44,6%
Sialorreia	49,6%
Constipação intestinal	64,1%
Incontinência/urgência urinária	25,4%
Alucinações	13,7%
Insônia	68,0 %
Hiposmia	40,3%
Câimbras	32%

O que fazer quando o tratamento com levodopa não é suficiente?

A levodopa permanece como a droga mais potente no tratamento dos SM,  apesar de introduzida no final da década de 60 (11). Por outro lado, as flutuações motoras e discinesias são efeitos adversos observados  em cerca de 50% dos pacientes após 4 a 6 anos de tratamento (12).

A otimização da levodopa é fundamental no tratamento dos pacientes, principalmente naqueles que desenvolvem flutuações motoras e discinesias. Deve ser dada absoluta atenção à absorção intestinal; aos intervalos entre as doses e a dose administrada em cada tomada. Pacientes com gastroparesia devem receber droga pró-cinética (domperidona) para otimizar o esvaziamento gástrico.  A levodopa deve ser administrada apenas com água,pelo menos uma hora antes das refeições, para melhor absorção. Pacientes que possuem infecção por H. pylori devem ser tratados. Encurtar os intervalos entre as doses da levodopa ou ajustar as doses em horários específicos é uma das estratégias para melhorar a eficácia e atenuar as flutuações motoras (13,14).

A estratégia clássica de otimização farmacológica inclui a adição de um agonista dopaminérgico e/ou um inibidor da monoamino oxidase-B e/ou um inibidor COMT- como forma de aumentar o período “on” e diminuir período “off”, sem produzir discinesias incapacitantes. A amantadina pode ser utilizada para atenuar as discinesias ou como adjuvante no tratamento do tremor, principalmente nos pacientes mais jovens (14).

A maioria dos pacientes com DP apresenta esvaziamento gástrico lentificado. Os fatores reconhecidos são SIBO (Small Intestine Bacterial Overgrowth); infecção por H. Pylori; má-absorção devido a microbiota alterada e sobrecarga de outras medicações (principalmente na apresentação em cápsulas). Todos esses fatores contribuem para a redução da absorção da levodopa (13).  

Devido a má absorção intestinal, terapias não orais foram desenvolvidas e continuam sendo extensamente estudadas. A administração da Rotigotina em patch transdérmico – agonista dopaminérgico não ergolínico- é uma opção terapêutica eficaz como monoterapia nos estágios iniciais ou como terapia adicional à levodopa nos estágios avançados. Uma das vantagens é fornecer níveis plasmáticos estáveis, sem picos ou vales e sem a necessidade do uso do trato gastrointestinal para ser absorvida (13).

Terapias infusionais como a apomorfina, a levodopa intrajejunal e a caneta apomorfina também encontram-se em uso clínico, porém não estão disponíveis no Brasil. (13).

•  Uso racional da levodopa e associação a outros medicamentos.

A tomada de decisão em relação tratamento com levodopa deve levar em consideração alguns fatores, como: tempo de doença; idade de início; gravidade dos sintomas; tipo de atividade laboral; cognição; gênero e índice de massa corporal (IMC). Mulheres com baixo IMC são mais susceptíveis ao surgimento de discinesias induzidas por levodopa (15). Pacientes jovens, nas fases iniciais – com pouca carga sintomática – podem receber um agonista dopaminérgico ou inibidor da MAO (IMAO) em monoterapia. Essa estratégia provou-se eficaz no retardo do surgimento das flutuações motoras e discinesias. Por outro lado, não deve existir receio em prescrever a levodopa. O objetivo de longo prazo é mantê-la na menor dose capaz de tratar de forma satisfatória os SM, preferencialmente (não obrigatoriamente) abaixo dos 600 mg/dia (12,15).   

Distúrbios	Sintomas Responsivos a TRD	Sintomas não responsivos a TRD	Sintomas Induzidos pela TRD
Neuropsiquiátricos	Depressão Ansiedade Wearing off não motor	Demência  TCL Confusão mental	Alucinações Psicose Impulsividade
Sono	Síndrome das Pernas inquietas	Transtorno comportamental do sono REM/Apnéia	Sonolência diurna excessiva
Autonômicos	Urgência Nictúria Disf. Erétil	Frequência urinária Sudorese excessiva	Hipotensão ortostática Edema nos pés
Gastrointestinais	Sialorria Constipação	Ageusia Disfagia Refluxo Incontinência Fecal	Náusea Diarreia
Sensitivos	Dor Central, Dor relacionada às flutuações	Dor secundária Hiposmia Parestesias	Visão Borrada

 Tabela 2. Sintomas não motores da DP que podem ser responsivos, não responsivos ou induzidos pela terapia de reposição dopaminérgica (TRD). TCL=Transtorno Cognitivo Leve. Adaptada de Lee HM et al. 2015.

• Impactos da flutuação motora na qualidade de vida.

As flutuações motoras e discinesias podem produzir efeitos deletérios sobre a qualidade da vida dos pacientes e dos cuidadores, além de gerar custos adicionais sobre o sistema de saúde (16). Os custos com pacientes que apresentam discinesias graves podem ser o dobro daqueles sem discinesias (16). De uma forma geral, as discinesias afetam moderadamente a qualidade de vida dos pacientes. Os pacientes mais jovens, que continuam trabalhando, são os mais afetados- devido ao estigma (16). O efeito dos impactos das flutuações motoras e das discinesias deve ser avaliado de forma individualizada na prática clínica. Por exemplo, a imensa maioria dos pacientes com discinesias leves ou moderadas percebem-se melhor – sob o ponto de vista da mobilidade geral – quando se apresentam levemente discinéticos. Portanto, as mudanças do regime de TRD para controle das discinesias deve levar em consideração a gravidade das discinesias e o seu real impacto no repertório motor de cada paciente (16).

• Impactos das flutuações motoras noturnas na qualidade de vida.

A acinesia noturna ocorre em 54a 70% dos pacientes com DP. Afeta negativamente a qualidade do sono, a eficiência do sono e qualidade de vida dos pacientes, além de impor maior sobrecarga aos cuidadores (17). Apesar de sua alta prevalência, a acinesia noturna é um sintoma frequentemente colocado em segundo plano pelos médicos. Diversos estudos apontam que a dificuldade para se virar na cama é o um dos sintomas motores mais incômodos na percepção dos pacientes (17). Outros sintomas podem estar presentes, como tremor, movimento periódico das pernas, distonias dolorosas, discinesias ou manifestações motoras relacionadas ao distúrbio comportamental do sono REM (18).

Recomenda-se a identificação rotineira dos indivíduos de maior risco de flutuações noturnas: estágio H/Y>2,5; wearing off diurno e/ou acinesia matinal. O tratamento envolve ajustes na TRD, preferencialmente através de estratégias de liberação dopaminérgica contínua (18).

Qual papel contemporâneo dos canabinoides no tratamento das manifestações motoras e não motoras da doença de Parkinson?

As evidências dos benefícios da cannabis na DP nos remontam ao século XIX. Em 1888, Gowers descreveu no seu famoso livro – “A Manual of Diseases of the Nervous System” – o papel terapêutico do “cânhamo Indiano” nos pacientes com DP (19,20).

Devido a alta densidade de receptores canabinoides CB1 nos núcleos da base, a DP tem sido extensamente investigada em modelos pré-clínico e clínico (Tabela 3) (21).

Os resultados da eficácia dos canabinoides nos sintomas motores são mistos. Em um estudo randomizado, conduzido por Carrol e colaboradores, a associação THC:CBD não demonstrou benefícios no tratamento das discinesias e nos escores do UPDRS (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale), apesar dos investigadores ressaltarem que o tratamento foi bem tolerado (22).

O nabilone (canabinóide sintético) demonstrou eficácia em um estudo duplo cego, controlado por placebo (n=7), na redução das discinesias induzidas por levodopa. A conclusão dos autores é que a estimulação dos receptores canabinóides no GPI (globo pálido interno) melhoraria a transmissão inibitória gabaérgica, atenuando as discinesias.  

Em um estudo exploratório, pacientes que receberam CBD na dose de 300mg/dia (n=7) apresentaram melhores escores de qualidade de vida (aferido pelo questionário PDQ39), quando comparados aos pacientes que receberam CBD na dose de 75mg/dia (n=7) ou placebo (n=7) ) (P<0.05) . Os autores pontuaram que os achados sugerem benefícios do CBD na qualidade de vida dos pacientes com DP.  

Pesquisadores israelenses realizaram um estudo de corte transversal em pacientes com DP, sem alterações cognitivas (n=47). Os indivíduos responderam – através de entrevista telefônica a um questionário estruturado- sobre os efeitos da cannabis medicinal, em diversas apresentações. Foi observada redução no tamanho do efeito (effect size) (R) nas seguintes manifestações: quedas (0.89), alívio da dor (0.73), depressão (0.64), rigidez muscular (0.62) e qualidade do sono (0.60). O efeitos adversos mais relatados foram tosse (34%), confusão mental/alucinações (17%) – apenas no grupo que usava a cannabis por via inalatória. 10.6% dos pacientes interromperam o tratamento.

Em relação aos sintomas não motores -apesar de estudos com pequeno tamanho amostral-  as evidências pré clinica e clínica dão suporte ao uso do CBD no tratamento das alucinações e da psicose associadas a DP (23–25). Em um estudo aberto, pacientes DP e psicose há pelo menos 3 meses (n=6) receberam dose flexível de CBD, iniciada em 150mg/dia e mantida por 4 semanas. Os sintomas foram aferidos através das escalas BPR (Brief Psychiatric Rating Scale) e PPQ (Parkinson’s Psychosis Questionarie). Não houve piora dos sintomas motores. O CBD foi bem tolerado e todos os pacientes apresentaram atenuação dos sintomas psicóticos (24).

Relatos de séries de casos apontam o papel potencial do CBD no tratamento dos distúrbios do sono. Pacientes tratados com CBD (n=4) apresentaram rápida e substancial redução dos sintomas relacionados ao distúrbio comportamental do sono REM (DCREM) (26).

Em resumo, os estudos abertos apontam que as apresentações com CBD (sem THC) são seguras e bem toleradas pelos pacientes com DP. As evidências sugerem efeitos terapêuticos do CBD na psicose, no sono e possivelmente na dor – com impactos positivos na qualidade de vida dos pacientes. Por outro lado, o uso da cannabis na forma inalada apresenta riscos de alucinações e psicose, provavelmente devido a teor não controlado de THC. 

Devido ao pequeno tamanho amostral e o período curto de acompanhamento (4-6 semanas), são necessários ensaios clínicos randomizados- que possam replicar esses resultados- e explorar os potencial neuroprotetor dos canabinoides na DP.

Desenho do Estudo	Amostra	Intervenção	Desfecho	Referência
Estudo Randomizado, controlado por placebo e duplo cego.	17	Nabiximols:THC (2,5mg) e CBD (1,25 mg) por cápsula. 4 semanas. (2 fases de tratamento com whashout de 2 semanas entre as fases).	Ausência de melhora das discinesias e  no UPDRS.	(22)
Estudo Randomizado, controlado por placebo e duplo cego.	7	Canabinoide sintético Nabilone.	Redução das discinesias induzidas por levodopa	(30)
Estudo Randomizado, controlado por placebo e duplo cego.	21	Placebo versus 75mg de CBD versus 300mg cd CBD por 6 semanas.	Melhora dos escores de qualidade de vida (PDQ39). Ausência de melhora dos escores motores.	(31)
Serie de casos	22	Pacientes foram solicitados a fumar 0,5 gr de cannabis. Após 30 minutos os scores motores foram novamente aferidos.	Melhora significativa do tremor e da bradicinesia	(27)
Avaliação transversal	47	Amostra ambulatorial. Entrevista sobre experiência com uso de cannabis	Melhora sintomática do tremor, da bradicinesia, do sono e do humor	(23)
Estudo aberto	6	Cápsula de CBD 150mg, ajustada semanalmente. Desfecho em 4 semanas.	Redução dos sintomas psicóticos	(24)
Estudo Aberto	4	CBD 75mg ou 300mg	Melhora do distúrbio comportamental do sono REM	(32)

Tabela 3. Principais estudos clínicos que avaliaram a eficácia dos canabinóides no tratamento dos sintomas motores e não motores da doença de Parkinson.

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6. Prakash KM, Nadkarni N V, Lye W-K, Yong M-H, Tan E-K. The impact of non-motor symptoms on the quality of life of Parkinson’s disease patients: a longitudinal study. European journal of neurology [Internet]. 25 de janeiro de 2016 [citado 2 de fevereiro de 2016]; Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26806538
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Prof. Dr. Flávio Henrique de Rezende Costa

Diretor de Pesquisa e Desenvolvimento da Health Meds
Mestre e Doutor em Neurologia pela UFRJ
Professor do Departamento de Clínica Médica – Faculdade de Medicina da UFRJ

flavio.rezende@hmeds.com.br

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